本文来源：药论
美国时间2021年1月11日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布，旗下靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid）的单克隆抗体donanemab，在一项2期临床试验TRAILBLAZER-ALZ中达到主要临床终点。
在综合阿尔茨海默病分级量表(iADRS)中，donanemab满足了从基线到76周变化的主要终点，相对于安慰剂，减缓了32%的下降，具有统计学意义。
iADRS是一种结合认知测量ADAS-Cog13和功能测量ADCS-iADL的临床复合测试方案，这两种测量方法在阿尔茨海默病中常用。
与安慰剂相比，donanemab在测量认知和功能的所有预先指定的次要终点上也显示出持续的改善，但在每个次要终点上没有达到名义上的统计学显著性。
礼来公司疼痛和神经退化机构副总裁Mark Mintun说道：
“我们对donanemab的这些积极的发现感到非常高兴，因为它是阿兹海默症患者的一种潜在的治疗方法，阿兹海默症是没有治疗减缓疾病进展的唯一死亡的主要原因。我们期待与全球监管机构讨论TRAILBLAZER-ALZ的研究数据并制定下一步措施，此外，我们致力于在第二个关键的有关donanemab试验–TRAILBLAZER-ALZ 2中复制和扩展这些重要的发现。30多年来，我们一直致力于寻找解决这一毁灭性疾病的办法，我们为我们在推动这一领域和推进科学方面取得的进展感到自豪。这些积极的结果给了病人和他们的家人希望”。
通过针对N3pG β淀粉样蛋白，donanemab的治疗已被证明可以快速清除高水平的淀粉样斑块。
在TRAILBLAZER-ALZ研究中，接受donanemab治疗的患者在76周时平均显示淀粉样斑块减少84个单位，而基线为108(少于25是为淀粉样蛋白扫描阴性)，在这项研究中，当斑块水平连续两次低于25单位或在任何一次测试中低于11单位时，患者停止接受donanemab并切换到安慰剂。
礼来公司首席科学官兼研究实验室总裁，医学博士Daniel Skovronsky说：
“礼来公司发现的这种清除斑块的独特机制和抗体，有可能在有限时间给药后提供高水平持久的淀粉样蛋白斑块清除，结合我们在淀粉样蛋白和tau成像方面的专业知识，这使我们能够进行试验测试将阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑块减少到健康个体扫描所见的水平，是否可以导致具有临床意义的认知衰退减缓，我们今天获得的积极结果给了我们对donanemab的信心，并支持其快速和深入的斑块清除具备治疗阿尔茨海默病的潜力”。
donanemab的安全性与1期数据的观察结果一致，观察到淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)，这与淀粉样蛋白斑块清除抗体一致。在donanemab治疗组，淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿(ARIA-E)发生在27%的治疗参与者中，其中有症状的总发生率为6%。
TRAILBLAZER-ALZ全部结果将在未来的医学大会上提出，并提交于同行评议的临床杂志上发表，礼来公司计划与监管机构将会讨论这些结果，以评估donanemab的下一步计划。
有关药物donanemab：
donanemab (LY3002813)是礼来公司正在开发的一种实验性的阿尔茨海默病免疫疗法。它是一种抗体，旨在刺激患者的免疫系统攻击和破坏大脑中的蛋白质，这些蛋白质被认为是导致阿尔茨海默氏症中所见的神经退化的原因。
阿尔茨海默氏症的症状是由脑细胞之间的连接丧失和死亡引起，导致这些细胞死亡的原因尚不完全清楚，但研究人员认为可能是大脑中某些蛋白质的积累。其中一种蛋白质是β-淀粉样蛋白。它可以形成团状被称为“斑块”，这些斑块可能引发炎症，破坏脑细胞的通信，并导致细胞死亡。
donanemab作为抗体，本身是一种蛋白质，由免疫系统产生，与体内的抗原、异物或病原体结合。有时抗体仅通过与抗原结合就能中和抗原。在其他情况下，这种结合会吸引其他免疫系统细胞来破坏抗原。
研究人员曾设计了donanemab来结合一种已经聚集成斑块的β-淀粉样蛋白。一项用老鼠做的研究表明，donanemab可以刺激免疫系统攻击β-淀粉样蛋白斑，并将其从大脑中清除，而不会在大脑中引起微出血或小出血区域。
donanemab与大脑中的淀粉样蛋白斑块结合，并将其清除（来源：文献3）
在此次2期临床试验TRAILBLAZER-ALZ之前，donanemab已经进行过两次1期临床研究：
小规模的1期临床试验(NCT01837641)在100名轻度阿尔茨海默氏症患者和健康志愿者中检测了donanemab的安全性、耐受性和药理学(身体如何吸收和处理治疗)；
一项更大规模的donanemab (NCT02624778)1期临床试验招募了61名50岁或以上的轻中度阿尔茨海默病患者，参与者接受安慰剂、单次或多次静脉注射donanemab，研究人员采集了参与者的血液样本，以监测他们的donanemab水平，以及他们的免疫系统对它的反应，参与者还接受了PET扫描，以便研究人员可视化和监测他们大脑中的β-淀粉样蛋白斑。这项研究对参与者进行了长达72周的监测。
参考：
1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slows-clinical-decline-alzheimers-disease.
2.https://alzheimersnewstoday.com/ly3002813/.
3.Therapeutic development for Alzheimer’s disease at Eli Lilly and Company. Retrieved January 11, 2021, from https://media.nature.com/full/nature-cms/uploads/ckeditor/attachments/8368/Lilly.pdf.